近代物理所在線粒體移植提高神經膠質瘤輻射敏感性研究方面獲得新進展

  

  線粒體是人體正常細胞內的“能量工廠”,維持機體正常生理功能。然而,大量臨床樣本表明:多種腫瘤細胞內線粒體缺陷使得能量供給發生轉變,啟動步驟更為簡單的、不需要氧氣的糖酵解方式快速供能,更適應腫瘤細胞的惡性增殖以及乏氧微環境的需要;其次,糖酵解的產物乳酸能夠為腫瘤細胞生存提供酸性環境;最后,線粒體缺陷還使得腫瘤細胞缺失了一種重要的死亡方式:線粒體凋亡途徑,使得腫瘤細胞相比正常細胞更難發生死亡。綜上,線粒體缺陷維系著腫瘤細胞的惡性表型,是腫瘤產生輻射抗性的一個重要原因。 

  線粒體起源的經典假說認為,線粒體起源于內共生,古線粒體作為一種需氧α-變形菌的形式被原始真核細胞攝入,在長期互利共生中演化形成了現在的線粒體細胞器。如果這個假說成立,那么線粒體至今是否仍然保持與細胞融合、跨細胞轉移的能力。如果將這一潛能應用到腫瘤治療中,將正常線粒體植入到腫瘤細胞內,就會逆轉腫瘤細胞能量代謝表型,提高輻射敏感性。 

  近日,近代物理所輻射醫學室科研人員利用蘭州重離子加速器國家實驗室提供的實驗平臺,在線粒體移植轉變腫瘤能量代謝表型、提高輻射敏感性研究方面獲得新進展。 

  研究人員發現,人神經膠質瘤U87細胞經饑餓處理后,大量NAD+穿過細胞膜釋放到細胞外,并與細胞膜外側的CD38結合;在CD38催化作用下,NAD+被轉化成信使因子cADPR,再次進入胞內。隨后,cADPR作用到內質網Ryanodine受體,啟動鈣庫釋放鈣離子;釋放的鈣離子快速聚集到細胞膜內側,促進細胞骨架蛋白F-actin重新聚合;細胞骨架重塑最終導致細胞膜內陷、引發胞吞作用將外源性線粒體從胞外移植入細胞內(圖1 

  移植進入腫瘤細胞的正常功能性線粒體,能夠有效地分裂、增殖,穩定存活下來,并逐漸引起腫瘤細胞內與三羧酸循環有關的基因高效表達、抑制瓦博格效用,驅使腫瘤細胞的能量代謝表型由有氧糖酵解向氧化磷酸化方向轉變。功能性線粒體移植還能夠增強輻射誘導的線粒體凋亡通路活化、加劇腫瘤細胞死亡、抑制裸鼠體內實體瘤的惡性增長。體內外實驗均發現線粒體移植對人神經膠質瘤具有較好的輻射增敏作用(圖2 

  此項研究首次在真核細胞內對外源性線粒體跨細胞轉移、植入的全過程進行了捕捉,并采用3D成像技術對內吞泡形成進行了全息、立體解析,對困擾學術界已久的“內共生學說”提供了較為詳實的數據支持。此外,本研究首次將線粒體移植方案引入到腫瘤放射治療領域,主張利用患者自身的線粒體治療自身疾病,安全系數高,增敏效果顯著,符合當今精準醫學治療理念,未來有望發展成為一種治療腫瘤的線粒體生物制劑,使得每一位腫瘤患者都將擁有專屬于自己的線粒體生物制劑,具有較好的應用前景。 

  該研究得到國家自然科學基金項目、科技部國家重點研發計劃項目以及中國科學院西部青年學者項目的資助。 

  該研究由近代物理所張紅研究員課題組完成,第一作者為孫超副研究員。相關研究結果以封面論文形式發表在醫學類一區期刊Theranostics, 2019, 9(12):3595-3607. 

  文章鏈接:http://www.thno.org/v09p3595.htm 

     

  1. NAD+-CD38-cADPR-Ca2+胞吞信號介導線粒體移植示意圖 

 

  2. 線粒體移植對人神經膠質瘤的輻射敏感性影響 

圖3.相關研究結果以封面論文形式發表在醫學類一區期刊

 

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